導致致命胰腺癌的隱藏聯繫

2023 年，冷泉港實驗室 (CSHL) 研究人員 Adrian Kreiner 教授發現一種名為 SRSF1 的蛋白質是 PDAC 腫瘤形成的早期驅動因素。通過更深入地研究該研究的數據，CSHL 前研究生 Alexander Kral 領導的一個新團隊發現 SRSF1 不會自行發揮作用。相反，它作為三部分分子系統的一部分，促使癌症變得更具侵襲性。

“我們的理論是，SRSF1 水平升高引起的一些變化在我們所看到的腫瘤加速生長中發揮了作用，”Krall 解釋道。 “我們專注於一種我們認為可能是這種情況的重要驅動因素的分子，稱為極光激酶 A (AURKA)。我們發現它是複雜調節迴路的一部分，該迴路不僅包括 AURKA 和 SRSF1，還包括另一個稱為 MYC 的關鍵癌症基因。”

癌症的自我強化循環是如何運作的？

在這個系統中，SRSF1 通過一種稱為選擇性剪接的機制改變其遺傳指令的處理方式來控制 AURKA。這會導致 AURKA 水平升高，從而有助於穩定和保護 MYC 蛋白。 MYC 反過來促進 SRSF1 的產生，使整個過程再次啟動，並使促癌循環繼續下去。

“這個電路的各個部分以前都是已知的，但我們還沒有全面了解，”克賴納說。 “一旦我們發現 AURKA 選擇性剪接的存在，我們就可以開始尋找禁用它的方法。”

一球崩盤

為了乾擾這個過程，該團隊創建了一種反義寡核苷酸（ASO），旨在改變 AURKA 的結合方式。 ASO 是 Kreiner 實驗室在開發方面擁有豐富經驗的短合成分子。該小組此前創造了 Spinraza，這是 FDA 批准的第一個治療脊髓性肌萎縮症的藥物。

根據之前的發現，研究人員預計新的 ASO 會阻止 AURKA 結合。相反，在胰腺癌細胞中效果更為顯著。這種治療導致整個癌症驅動電路崩潰。癌細胞失去活力並激活細胞凋亡，這是一種程序性細胞死亡。

“這就像一石三鳥，”克賴納解釋道。 “SRSF1、AURKA 和 MYC 都是促進 PDAC 發展的癌基因。只有通過將 AURKA 與我們的 ASO 結合，我們才能看到這兩個其他分子的損失。”

展望未來的癌症治療

Kreiner 的實驗室繼續改進 ASO，儘管在患者中的任何潛在應用仍遙遙無期。克賴納強調，重大的醫學進步往往始於這種基礎研究。斯賓拉扎（Spinraza）在繼續拯救數千人的生命之前也遵循了類似的道路。隨著進一步的改進，這項工作有一天可能會為胰腺癌提供一種新的、有效的治療方法。